Part de la meva tesi són estudis teòrics en models de selenoproteïnes comparades amb models idèntics però sense selenocisteïna (amb cisteïna en el seu lloc). Aquest models tenen, com a àtom central, un metall. Normalment, de fet, pràcticament totes les proteïnes de la família que he estudiat (les formiat deshidrogenases), aquest metall és un àtom de molibdè. Però també n’hi ha alguna que, en comptes de molibdè, té tungstè. Així doncs, he calculat models de les diferents combinacions: seleni+molibdè, sofre+molibdè, seleni+tungstè i sofre+tungstè.

He vist que cada “factor” té el seu comportament. Comparant seleni i sofre en els models amb tungstè veig que el seu comportament segueix el mateix patró, de la mateixa manera que tant el seleni com el sofre segueixen un comportament similar en els models amb molibdè i en els models amb tungstè. Per exemple, “reduir” el sistema és més costós amb tungstè però en canvi “oxidar-lo” és més senzill amb aquest metall. També hem vist que la reducció és menys costosa en tots els models amb sofre mentre que l’oxidació és, amb diferència, més senzilla quan tenim seleni. A la vegada, les diferències seleni/sofre són molt més grans en sistemes amb molibdè, de fet, amb tungstè, les diferències seleni/sofre són molt petites.

Per què? S’ha vist que les metal·loproteïnes que contenen molibdè són, pràcticament, a totes les espècies de bacteris, llevats, animals i plantes. Mentre que, en canvi, les proteïnes que contenen tungstè es limiten a algunes espècies de bacteris que, a més a més, són hipertermòfiles i/o anaeròbiques (creixen sense oxigen).

Els models que he calculat poden concloure que, les proteïnes amb molibdè treballarien millor en ambients més oxidants mentre que les que contenen tungstè ho fan millor en ambients més reductors (amb menys presència d’oxigen). Això explicaria el per què les proteïnes que contenen tungstè es troben bàsicament en ambients anaerobis.

Ara bé, per que s’observa que les diferències seleni/sofre són més grans en els models amb molibdè? El molibdè és un metall una mica més petit i menys electronegatiu que el tungstè.  El seleni és més gran que el sofre i més electronegatiu. Segons això, doncs, la coordinació seleni/sofre-metall és molt més eficient quan el metall és el molibdè i, a més a més, aquest es veu molt més afectat pel seleni que no pas pel sofre.

L’altra qüestió és, si inserir una selenocisteïna en la cadena peptídica d’una proteïna és molt més complicat que qualsevol altre aminoàcid (les selenocisteïnes requereixen un complex i específic mecanisme) i, a més a més, en els models amb tungstè no aporta quasi res de nou, per que hi ha proteïnes amb tungstè i selenocisteïna (el model calculat es basa en una d’elles). L’ambient tendeix a ser cada vegada més oxidant i cal adaptar-s’hi. Així doncs, aquesta proteïna en concret pot estar en fase de canvi, és a dir, preparant-se per treballar en ambients més oxidants i canviar el seu tungstè per un molibdè.  Hi ha moltes molibdoproteïnes que contenen seleni, així dons, aquesta proteïna en concret podria haver incorporat el seleni com a pas previ a la mutació cap al tungstè. Això darrer, és una simple hipòtesi.

L’ideal seria fer un estudi bioinformàtic per avaluar la proporció de seleni/sofre en proteïnes amb molibdè i en proteïnes amb tungstè però, malauradament, degut a que les proteïnes amb tungstè són, bàsicament, en organismes anaerobis, n’hi ha molt poques d’identificades i, menys encara, de ben seqüenciades i anotades.

Sovint el major o menor risc de patir càncer es relaciona amb factors externs com ara les radiacions i, cada vegada més, la dieta.

Les radiacions tenen una relació clara i coneguda per tothom. Una radiació pot mutar el DNA de les nostres cèl·lules. Si aquest dany al DNA és lleu, tenim mecanismes que reparar-lo o, sinó es pot, eliminiar la cèl·lula. Però si el dany és més greu o se n’acumulen d’altres, pot derivar en un tumor. Un exemple de radiació, le radiació solar. D’aquí la importància d’emprar protectors solars.

La dieta ja és més “curiosa”. Des de fa temps s’ha relacionat la poca ingesta de fibra amb tumors al colon (la fibra no és l’únic factor!) però, i els altres aliments? hi ha aliments que poden afavorir l’aparició de càncers? n’hi ha que ens poden protegir? Tot i que el càncer no és quelcom senzill i aquestes relacions no poden ser, ni molt menys, definitives (és a dir, no menjar fibra no implica que segur que pateixis càncer de colon), hi ha certes relacions.

De la relació entre la dieta i el càncer se’n parla aquests dies en la trobada anual de l’Associació Americana per la recerca del càncer. El portal Biology NewsNet, ofereix un resum dels abstracts més interessants.

A healthy diet and lifestyle protect against a wide range of diseases, and new research presented at the American Association for Cancer Research 2008 Annual Meeting, April 12-16, shows that cancer is no exception. Researchers demonstrate how excessive alcohol drinking could lead to an increased risk of breast cancer, how consuming too many calories may increase one’s risk for melanoma, and why with folic acid, timing is everything for colon cancer prevention.

La ciència és quelcom exclusiu dels països rics? en certa manera sí. Només quan tens unes necessitats socials mínimes cobertes, decideixes invertir en ciència. La ciència és cara i, si en països com el nostre no hi ha una aposta clara de les institucions per la recerca, encara n’hi haurà menys en països on els recursos són més limitats.

Però, podem parlar realment d’exclusivitat? No. I us cito un cas pràctic: Cuba. Consideracions polítiques al marge, el país destaca pel gran nombre de metges i el seu elevat nivell de formació. I, és més, per la “cooperació” que fa aquest país amb els seus metges. Admirable. A Nicaragua, després de la Revolució Sandinista es van fer les brigades alfabetitzadores, sanitàries,… gent amb bona formació acadèmica anava arreu del país per alfabetitzar als seus conciutadans, vacunar-los,… Cuba ho fa amb els seus metges però lluny, fins i tot de les seves fronteres.

Però, tornant a la ciència. En un país embargat és difícil aconseguir material científic, molt difícil! però és un país amb un bon capital humà, amb miseria, sí, però també amb gent molt ben formada en medicina, biologia,… I, pel que sembla, la biologia computacional està esdevenint una sortida a molts científics del país. És més senzill (tot i que no és fàcil) aconseguir ordinadors que reactius.

Un article, Computational Biology in Cuba: An Opportunity to Promote Science in a Developing Country,  publicat el novembre passat a PLoS Computational Biology fa un resum de la situació d’aquest camp de la ciència a Cuba. Parla dels antecedents, del que busquen, dels problemes que tenen iles solucions,…

Computational biology can be considered a supradisciplinary field of knowledge that merges biology, chemistry, physics, and computer science into a broad-based science that is important to furthering our understanding of the life sciences. Although a relatively new area of research, it is recognized as a crucial field for scientific advancement in developing countries. This Perspective introduces our vision of the role of computational biology in biomedical research and teaching in Cuba. Except where individuals are directly quoted, any opinions expressed herein should be considered those of the authors.

“Novetat” (per mi) de PLoS (Public Library of Science): Neglected Tropical Diseases, dedicada a les malalties tropicals oblidades. Desconec des de quan es publica aquesta revista però, per a mi, trobar-la ha estat una molt bona notícia. Darrerament he anat veient que el nombre d’articles dedicats a les malaltíes oblidades a la bibliografia en general ha anat en augment, sense tirar coets però de tant en tant he trobat algun article/noticia interessant.

El cas de PLoS és, per mi, especial. En primer lloc és una revista oberta, editada per una entitat sense ànim de lucre, amb llicència Creative Commons, disponible a tothom via internet cosa que per mi ja és una declaració de principis, totes haurien de ser així. Però, PLoS, a més a més, es pot copiar, redistribuïr,… sempre sota la llicència que he comentat.

La “nova” revista pretén tractar les malalties tropicals oblidades des de diferents punts de vista, abordant aspectes com recerca bàsica d’aquestes malalties, tractaments, economia, polítiques, epidemiologia, entrevistes i comentaris d’experts,…  A la vegada, el fet de tenir una revista d’aquestes característiques dedicada a aquesta branca de la recerca pot esperonar encara més un camp que si hagués de dependre només de la recerca privada… malament aniriem.

En Toni (gràcies!) m’informe d’una gran actualització de l’Uniprot Knowledgebase (UniprotKB), que inclou la versió 55.0 de Swiss-Prot i la 38.0 del TrEMBL. Per fer-nos una idea de la magnitud d’aquestes bases de dades, hi podeu trobar 356.194 seqüències, que inclouen 127.836.513 aminoàcids i s’han obtingut de 165.776 referències. Aviat és dit!

Xifres a banda, pel que m’interessa a mi aquesta revisió és per que s’han decidit a unificar les selenocisteïnes (i altres aminoàcids especials). Fins ara, et podies trobar que una selenocisteïna estava anotada com a U (la seva notació correcta), C (com a confusió amb la cisteïna) i, fins i tot, com a X. Ara, pel que sembla, totes les selenocisteïnes es trobaran anotades com a U.

La diabetis de tipus I es caracteritza per la no-producció d’insulina per part de les cèl·lues beta del pàncrees. En condicions normals, les cèl·lules beta, reaccionen a la presència de glucosa produint insul·lina que, a la seva vegada, prepara les cèlu·lules de l’organisme per a processar la glucosa. Si les cèl·lules pancreàtiques no responen a la glucosa (no reconeixent-la o no produint insulina), no s’allibera insulina i, per tant, la glucosa que corre per la sang no serà absorbida.

La no-absorció de glucosa fa, primer, que les cèl·lules no rebin el seu “combustible” i, en segon lloc, que aquesta [glucosa] produeixi danys en diferents teixits de l’organisme. De moment, l’única teràpia pels pacients que pateixen diabetis del tipus I és administrar-se insulina després dels àpats. És quelcom que funciona, però que implica punxades constants amb la incomoditat que tot això suposa, a banda dels perills que comporten les sobtades pujades o baixades de glucosa.

Hi ha hagut diferents proves per “crear” cèl·lules pancreàtiques beta i, fins ara, els millors avenços han aconseguit fer cèl·lules que produeixin insulina però, aquestes no responien correctament a la presència o absència de glucosa. Però aquí va la novetat: fa un parell de dies, la versió a la xarxa de la revista Nature Biotechnology publicava (el 20 de febrer) un article que significa un gran avenç, s’han aconseguit fer cèl·lules que generin insulina com a resposta a la presència de glucosa.

L’equip d’investigadors, dirigit pel Prof. E Bartge, de la companyia de biotecnologia situada a San Francisco, Novocell, ha aconseguit produir i implantar cèl·lules que generen insulina en presència de glucosa. L’experiment s’ha fet a partir de cèl·lules mare embrionàries i presenta, com a novetat, primer, la resposta de les cèl·lules a la presència o abscència de glucosa i, segon, que funciona in vivoI, és a dir, implantades en un organisme.

Debian Sequence Analysis, a la wiki de Debian, interessant recull d’eines, moltes lliures, enfocades a l’anàlisi de seqüències (proteïnes, DNA,…). Aplicacions en línia de comanda, gui, web,… El llistat inclou l’enllaç al projecte, la llicència i, si es dóna el cas, l’estat de desenvolupament del corresponent paquet Debian.

Petit problema bioinformàtic: treballo amb uns enzims anomenats Formiat deshidrogenasa. És una gran família d’enzims que tenen com a funció oxidar el formiat a diòxid de carboni obtenint dos electrons i un protó. Aquests enzims són presents en bacteris i aquests els empren com a font d’electrons i protons.

Fins ara he treballat, bàsicament, amb la Formiat deshidrogenasa H, d’Escherichia coli, que té, com a fets característics, una selenocisteïna i un àtom de molibdè. Però hi ha, com he dit, moltes formiat deshidrogenases, n’hi ha que són selenoproteïnes (com la meva), n’hi ha que no (en comptes de selenocisteïna tenen cisteïna), i, curiosament, n’hi ha que canvien el molibdè per un altre metall, el tungstè. He estudiat, amb un model a nivell quàntic, quines implicacions pot tenir el canvi de metall i ho he comparat tant en models amb seleni (selenoproteïnes) com amb models amb sofre. Hi ha diferències importants.

El dubte/problema que se’ns planteja ara: quina proporció de seleni/sofre hi ha en les proteïnes amb molibdè? i en les proteïnes amb tungstè? Amb els resultats quàntics em puc arriscar a fer les meves prediccions (que no anunciaré fins que no siguin segures), però només amb aquests resultats no puc confirmar res. Aquí entra en joc la bioinformàtica, que espero que m’il·lumini una mica el tema i pugui donar resultats ja més demostrables.

Properament (espero), la solució.

Segons publica avui  la versió a la xarxa de la revista Science (notícia), un equip de científics liderats pel Prof. J. Craig Venter, han aconseguit sintetitzar de novo el genoma complet del Mycoplasma genitalium (un bacteri que viu al tracte urogenital humà.

Diversos experiments anteriors enfocats a “crear” un genoma des de zero, fins al moment havien fracassat degut a la dificultat que té treballar i sintetitzar grans cadenes de DNA. Aquesta vegada l’estratègia ha estat diferent: s’ha treballat amb l’organisme viu que es coneix que té el genoma més petit (580 Kb -580000 parells de bases-), s’han sintetitzat de nou estructures d’uns 6000 parells de base, que s’han anat unint fins a obtenir peces de 145 Kb -una quarta part del genoma- i s’han introduït en un llevat, que s’ha encarregat d’unir les peces i obtenir així el genoma complet del bacteri.

Però això no és tot. En aquestes peces de DNA s’hi han afegit uns marcadors que permeten assegurar que la síntesi que ha fet el llevat, prové del DNA que els investigadors l’hi han inserit. Així doncs, el genoma obtingut, és idèntic al de M.genitalium però, a més a més, conté “coses” introduïdes pels investigadors. Per seguretat, al nou genoma se li ha fet una altra petita modificació: se li han activat aquells gens que indueixen a produir patologies.

Aquests resultats obren les portes a fer, en certa manera, “organismes de laboratori”, és a dir, a crear microorganismes que facin allò que volem. Fins ara, això era relativament possible: la “senzillesa” (no us ho prengueu de manera literal) de funcionament d’un bacteri fa que sigui relativament senzill introduir-li una peça de DNA enfocada a produir quelcom concret. Aquesta nova descoberta però, fa que, no calgui “modificar” un bacteri per que produeixi allò que volem sinó que pot arribar a permetre “crear” un bacteri enfocat a fer quelcom determinat (des de purificar aigua, fins a fer de catalitzador en una refineria, passant per sistemes de fixació de CO₂ i de producció de proteïnes concretes).

(Vilaweb també en parla )

Una de les coses més delicades dels trasplantaments d’òrgans és el possible rebuig per part del receptor.El sistema immunitari de l’organisme que rep un òrgan d’una altra persona el reconeix com a un cos aliè i estrany i es proposa destruir-lo. Per evitar això, primer es procura que donant i receptor siguin “propers” i, segon, la medicació posterior al trasplantament inclou immunosupressors. Els immunosupressors tenen la finalitat de disminuir l’activitat del sistema immunitari del receptor de manera que aquest no ataqui l’òrgan trasplantat. L’inconvenient? afeblir el sistema immunitari implica augmentar el risc de patir infeccions.

La revista New England Journal of Medicine publica¹ aquesta setmana una possible solució: acompanyar el trasplantament d’una “injecció” de cèl·lules mare sanguínies del donant. Aquestes cèl·lules mare, al madurar, donaran lloc a cèl·lules B (que creen anticossos) i cèl·lules T, ambdós tipus són cèl·lules del sistema immunitari. Què fa això? crea un mena d’híbrid entre el sistema immunitari del receptor i el donant (qui aporta l’òrgan i les cèl·lules mare sanguínies), disminuint “l’atac” del receptor contra el nou òrgan.

De moment s’ha provat amb pocs pacients i encara és difícil extrapolar-ho a tothom però, en la majoria dels casos, els receptors d’òrgans als que se’ls ha aplicat aquesta tècnica han pogut abandonar el tractament immunosupressor.

1- Kawai, T. et al. N. Engl. J. Med. 358, 353–361 (2008).