Avui a la feina m’ha vingut a veure un tiet meu que és professor de la facultat de medicina de la UB, al Clínic. Havia de fer una gestió al PRBB i hem aprofitat per xerrar una estona. Ell treballa en malalties de cervell, com ara el Huntington, i, entre d’altres mètodes, treballa amb cèl·lules mare. Mentre xerràvem, m’ha comentat que ha fet, amb el servei d’audiovisuals de l’UB, un reportatge sobre la teràpia cel·lular.
És molt didàctic i entendor.
Video de l’entrevista que a finals de desembre van fer al científic Joan Massagué en el programa Àgora. Me n’havien parlat però fins avui no l’he vist.
A finals del mes passat va saltar l’alarma. Venia de Mèxic i ens deia que hi havia molts morts (i encara més malalts) afectats per una nova grip, la grip porcina. De seguida van aparèixer casos als Estats Units i al Canadà, poc després a l’Estat Espanyol i així, mica en mica, anàven apareixent nous casos de la malaltia arreu del planeta.
La grip procina, coneguda com a grip A(H1N1) arreu del món i com a grip nova a l’Estat Espanyol, era una mutació del virus de la grip que afecta als porcs. El nou virus però, podia afectar persones i a la vegada hi havia indicis que la mutació havia dotat al virus de la capacitat de transmetre’s entre persones. Així doncs, hi havia indicis clars de perill de pandèmia: un nou virus contra el que no estem preparats i que, a més a més, s’encomana entre persones (cal recordar que la grip aviar, tot i ser en humans molt més virulenta, no s’encomanava entre persones).
De seguida es va procedir a aïllar als malalts que presentaven símptomes de grip i que o bé havien viatjat a Mèxic o havien estat en contacte amb persones que sí que hi havien viatjat. Paral·lelament, seguint els protocols establers, l’OMS va anar elevant el risc de pandèmia fins al nivell 5, el de pandèmia imminent, en el que ens trobem ara.
La cosa sembla que, més o menys, s’ha controlat. Seguim en el nivell 5 de pandèmia, però el virus sembla ser molt menys virulent del que es temia i el nombre de nous casos no augmenta al ritme dels primers dies. Segurament hi acabarà havent una pandèmia però l’afectació serà com a molt, com la grip estacional.
A la que la cosa s’ha calmat una mica però, ja hi ha les veus que anuncien que se n’ha fet un gra massa, que tot plegat és només un muntatge per despistar de la crisi, per blocar les exportacions de carn de porc d’alguns països,… ja no entro a valorar les diferents teories conspiradores sobre l’origen del virus.
El que sí que voldria fer són algunes reflexions sobre la situació. Primer de tot, no crec que se n’hagi fet un gra massa, com a mínim, des de l’OMS: hi ha uns protocols clars i públics que indiquen quan i com s’han de delcarar els diferents nivells de risc de pandèmia i què cal fer quan es passa d’un nivell a l’altre. En segon lloc, estem parlant d’un virus nou, els virus són patògens altament mutables i que a vegades costa de predir què faran i com aniran. És molt difícil saber com reaccionarà el cos humà davant d’un nou patogen i, és més, qui sap si en plena expansió, un nou virus que sembla poc greu, fa una nova mutació i es torna més virulent?
Així doncs, trobo ben normal que en aquests casos s’aïllin els malalts, les autoritats sanitàries es posin en contacte amb les persones que han estat en contacte amb un cas confirmat,… No podríem pensar que, potser, si la cosa no ha anat més enllà és perquè s’ha actuat com cal?
La setmana passada vaig estar de congrés. Vaig assistir al “27th Noordwijkerhout-Camerino-Cyprus Symposium, Trends in drug research”. Era el meu primer congrés com a post-doc i, per tant, la primera vegada que assistia a un congrés de química mèdica. El congrés en general em va agradar, vaig aprendre (com dic, era el primer congrés del tema al que anava) però em va decebre el poc intercanvi de coneixement que hi va haver.
M’explico. Fins ara, els congressos als que he anat, a gent, en fer una xerrada exposava un problema, explicava amb força detall la metodologia emprada per abordar-lo i, finalment, mosatrava uns resultats i conclusions. En el congrés de la setmana passada, en general, no va ser així. En la majoria de xerrades se’ns exposava un problema, una caixa negra el resolia i al final, se’ns mostraven uns resultats i unes conclusions. I, a més a més, sovint, sense massa detalls per qüestions de “propietat intel·lectual”.
El per què? doncs, perquè la majoria de xerrades la feien laboratoris farmacèutics. I és aquí on rau el problema. Entenc que en aquests tiups de congressos hi ha d’haver presència de la indústria, em sembla bé i tot! també puc arribar a entendre que, quan un laboratori fa una xerrada, no expliqui tots els detalls. Però, el que ja no entenc és com pot ser que en un congrés, la gran majoria de xerrades les facin laboratoris farmacèutics i que, per tant, el nivell d’intercanvi de coneixement sigui tant baix.
Això és el que m’ha falalt d’aquest congrés. Com en molts congressos, hi havia expositors de diferents laboratoris i empreses, cosa que em sembla bé ja que són patrocinadors. Però, d’aquests expositors, tots, van xerrar (això ja em sona a “si pagues per un expositor, podràs xerrar”), però, a més a més, hi havia patrocinadors dels que… tots, també van xerrar.
Tinc la sensació que, qui ha xerrat ha estat perquè ha pagat. La gran majoria de xerrades eren d’empreses i, per tant, explicàven ben poc. I, de les poques universitats que han xerrat, quasi totes han mostrat resultats de col·laboracions fetes amb els laboratoris i on molts detalls no eren explicats per “no violar la propietat intel·lectual”.
Quan pagues per anar a un congrés pots entendre que hi haurà uns patrocinadors, que algunes xerrades les faran ells,… però, a canvi, esperes aprendre, veure coneixement. Aquests dies, he après, no ho nego (com he dit, era el meu primer congrés del tema), però m’he quedat una mica amb la sensació que hem pagat un congrés per anar a una fira de mostres on, tot de comercials encorbatats (sí, la majoria homes i ben “entrajats”), ens expliquin les meravelles que fan les seves empreses, però que ens les expliquin agafant com a exemples antics projectes solucionats per caixes negres.
Crec que és hora d’explicar amb calma i una mica detalladament, amb llenguatge planer, a què em dedico, què faig al laboratori/despatx. Primer però, per posar-nos en situació, començaré parlant de la tesi i miraré d’explicar a què m’he dedicat durant els darrers cinc anys.
El mes d’octubre passat vaig acabar una tesi en química computacional. Què vol dir això? doncs que vaig fer una tesi on aplicava mètodes de la química computacional a resoldre problemes químics o bioquímics reals. Com ho feia? introduint una sèrie de molècules (un fitxer amb coordenades espaials “xyz” de la molècula a estudiar) a l’ordinador que, mitjançant uns determinats programes, obtenia l’estructura molecular de menys energia.
Bé, i què és això de l’estructura molecular de menys energia? una molècula, com tot, tendeix a estar en una forma que impliqui la menor energia possible. Com a exemple, penseu en la cera d’una espelma. Quan tenim l’espelma en forma d’espelma, la cera és sòlida però, si li administrem energia, l’excitem, passarà a una forma de més energia, líquida que, quan es refredi, tornarà a l’estat de menys energia, sòlid (tot i que haurà patit una transformació i tindrà una forma diferent a la inicial). Els programes que he emprat per fer els meus “càlculs” busquen quina estructura molecular té la mínima energia.
I què n’he fet d’aquestes estructures de mínima energia? Estudiar reaccions. Una reacció química és un procés de tres etapes. Es comença amb uns reactius per separat (l’espelma i el foc -sense que hagin entrat en contacte-) i s’acaba amb uns productes (l’espelma ja apagada amb una forma diferent a la inicial). Pel mig hi ha hagut un estat excitat anomenat estat de trancisió (l’espelma cremant). Amb l’ordinador es poden estudiar aquests tres estats d’una reacció i analitzar-la així, amb molt detall.
Els mètodes computacionals, sovint, ajuden a entendre el perquè una reacció té lloc en unes circumstàncies i no en unes altres, a analitzar les diferents vies per les que pot anar una reacció, perquè el producte d’una reacció és diferent a l’esperat,…
Durant la tesi, he aplicat aquests mètodes a entendre diferents sistemes de química orgànica i bioquímica. El protagonista ha estat un aminoàcid anomenat selenocistgeïna, aquest és un aminoàcid peculiar, poc freqüent i present en proteïnes que catal·litzen (controlen) reaccions on hi ha intercanvi d’electrons. Doncs bé, la selenocisteïna és molt similar a un altre aminoàcid anomenat cisteïna, però el primer té seleni on el segon hi té sofre. Aquest apartat de la tesi compara (analitzant totes les etapes d’una reacció catal·litzada per un enzim que conté selenocisteïna) quins avantatges té el seleni en front del sofre. Els resultats que tinc de moment mostren que el sistema amb seleni perd els electrons més fàcilment que no pas el sistema amb sofre.
A banda del tema anterior, col·laborant amb dos grups experimentals (dels que treballen amb tubs d’assaig i provetes), la tesi presenta l’estudi de tres reaccions orgàniques: la síntesi de 4-helicenoquinones, la síntesi de 5-helicenoquinones i l’ús de sals de guanidini com a catal·litzadors. En aquests tres projectes s’ha estudiat el perquè de determinats resultats experimentals, clarificant els processos intermitjos de la reacció i justificant el perquè d’algunes de les característiques dels productes.
En la propera entrega parlaré del que faig actualment a la feina.
Me’l van regalar ara fa uns dies, per la tesi i… un regal molt encertat! El llibre, escrit per un dels pares de l’estructura de l’ADN, en James Watson, explica, precisament, com van arribar a l’estructura de la doble hèlix.
La història comença amb l’arribada d’en Watson a Europa, com a post-doc, amb una beca del govern dels Estats Units. Va explicant els seus canvis de laboratori, reunions, recerca, gent,… fins arribar a la cursa final per a desxifrar l’estructura de l’ADN, explicant totes les teories i models previs a l’estructura definitiva.
A banda de ser una lectura divulgativa molt interessant (i ben escrita), és un llibre curiós de llegir perquè et mostra el Cambridge de principis dels cinquanta. Els laboratoris, la feina, com es feia recerca en aquella època i, entre d’altres coses, viu el descobriment de l’estructura hèlix alfa (de les proteïnes) per part de’n Linus Pauling. En la història que s’hi explica es parla de descobriments que ara se’ns ensenyen a l’institut i la facultat, de les relacions entre els científics de l’època, de les cartes que s’enviaven per discutir diferents temes de la seva recerca,…
És un llibre de lectura senzilla (tot i que admeto que cal un mínim -mooolt poquet!- coneixement per seguir-lo), interessant científicament però també molt curiós des del punt de vista històric.
SMILES, de l’anglès Simplified Molecular Input Line Entry Specification, és una notació per descriure, de manera única, l’estructura d’una molècula fent servir una simple cadena de caràcters alfanumèrics en format ASCII. Aquesta manera d’anomenar les molècules, va néixer als anys vuitanta de la mà de n’Arthur Weininger (qui va desenvolupar diferents programes i algoritmes per manejar-les).
Aquesta notació té un seguit de coses positives que la fan interessant. És un “llenguatge” fàcil d’entendre tant per ordinadors com per persones. És un nom “únic”, és a dir, és una manera universal i única d’anomenar una molècula. Requereix poc espai d’emmagatzematge en sistemes informàtics. Com a principal pega és que si bé és relativament senzill transformar un SMILE a coordenades en dues dimensions (2D), obtenir quelcom en tres dimensions ja és molt més complicat.
Fa poc he descobert aquesta nomenclatura i m’hi estic mirant d’acostumar i entendre ja que és la manera amb que remenaré les molècules durant el post-doc.
Espectacular vídeo que reprodueix el que passa dins d’una cèl·lula i el seu entorn. És una animació en 3D que ensenya com es sintetitza una proteïna, com es mouen diferents orgànuls, proteïnes, la reproducció de l’ADN,…
Les imatges del vídeo anterior s’acompanyen de música ambiental. Si voleu, també hi ha una versió explicada aquí.
Part de la meva tesi són estudis teòrics en models de selenoproteïnes comparades amb models idèntics però sense selenocisteïna (amb cisteïna en el seu lloc). Aquest models tenen, com a àtom central, un metall. Normalment, de fet, pràcticament totes les proteïnes de la família que he estudiat (les formiat deshidrogenases), aquest metall és un àtom de molibdè. Però també n’hi ha alguna que, en comptes de molibdè, té tungstè. Així doncs, he calculat models de les diferents combinacions: seleni+molibdè, sofre+molibdè, seleni+tungstè i sofre+tungstè.
He vist que cada “factor” té el seu comportament. Comparant seleni i sofre en els models amb tungstè veig que el seu comportament segueix el mateix patró, de la mateixa manera que tant el seleni com el sofre segueixen un comportament similar en els models amb molibdè i en els models amb tungstè. Per exemple, “reduir” el sistema és més costós amb tungstè però en canvi “oxidar-lo” és més senzill amb aquest metall. També hem vist que la reducció és menys costosa en tots els models amb sofre mentre que l’oxidació és, amb diferència, més senzilla quan tenim seleni. A la vegada, les diferències seleni/sofre són molt més grans en sistemes amb molibdè, de fet, amb tungstè, les diferències seleni/sofre són molt petites.
Per què? S’ha vist que les metal·loproteïnes que contenen molibdè són, pràcticament, a totes les espècies de bacteris, llevats, animals i plantes. Mentre que, en canvi, les proteïnes que contenen tungstè es limiten a algunes espècies de bacteris que, a més a més, són hipertermòfiles i/o anaeròbiques (creixen sense oxigen).
Els models que he calculat poden concloure que, les proteïnes amb molibdè treballarien millor en ambients més oxidants mentre que les que contenen tungstè ho fan millor en ambients més reductors (amb menys presència d’oxigen). Això explicaria el per què les proteïnes que contenen tungstè es troben bàsicament en ambients anaerobis.
Ara bé, per que s’observa que les diferències seleni/sofre són més grans en els models amb molibdè? El molibdè és un metall una mica més petit i menys electronegatiu que el tungstè. El seleni és més gran que el sofre i més electronegatiu. Segons això, doncs, la coordinació seleni/sofre-metall és molt més eficient quan el metall és el molibdè i, a més a més, aquest es veu molt més afectat pel seleni que no pas pel sofre.
L’altra qüestió és, si inserir una selenocisteïna en la cadena peptídica d’una proteïna és molt més complicat que qualsevol altre aminoàcid (les selenocisteïnes requereixen un complex i específic mecanisme) i, a més a més, en els models amb tungstè no aporta quasi res de nou, per que hi ha proteïnes amb tungstè i selenocisteïna (el model calculat es basa en una d’elles). L’ambient tendeix a ser cada vegada més oxidant i cal adaptar-s’hi. Així doncs, aquesta proteïna en concret pot estar en fase de canvi, és a dir, preparant-se per treballar en ambients més oxidants i canviar el seu tungstè per un molibdè. Hi ha moltes molibdoproteïnes que contenen seleni, així dons, aquesta proteïna en concret podria haver incorporat el seleni com a pas previ a la mutació cap al tungstè. Això darrer, és una simple hipòtesi.
L’ideal seria fer un estudi bioinformàtic per avaluar la proporció de seleni/sofre en proteïnes amb molibdè i en proteïnes amb tungstè però, malauradament, degut a que les proteïnes amb tungstè són, bàsicament, en organismes anaerobis, n’hi ha molt poques d’identificades i, menys encara, de ben seqüenciades i anotades.
English